Batch Blind Docking (DiffDock/SurfDock)
简介
一批小分子要对到同一蛋白上、又还不知道结合位点时，逐个指定对接盒子会很慢。本模块把每个分子收成一个最佳构象，再写进同一份蛋白结构。对接引擎有两个：DiffDock 在整个蛋白表面采样；SurfDock 先用 fpocket 找出口袋，再在得分最高的若干口袋里对接。
DiffDock 由麻省理工学院的 Gabriele Corso 等人在 2023 年提出，论文发表于 International Conference on Learning Representations 。它把对接看成配体位姿的生成问题：位姿由平移、旋转和可旋转键的扭转组成，模型在这个空间里做反向扩散，再由单独的置信度模型把采样结果排序。和只预测一个“平均”位姿的回归模型相比，它可以留下多个彼此不同的候选构象。
在 PDBBind 的时间切分测试集上，论文报告的 top-1 成功率（配体 RMSD < 2 Å）为：采样 10 个构象时 35.0%，采样 40 个构象时 38.2%。作为对照，文中给出的传统对接方法约为 23%，此前的深度学习方法约为 20%。只保留置信度最高的三分之一复合物时，成功率升到 83%。在计算折叠的蛋白结构上，论文报告 DiffDock 仍有 21.7%，而所比较方法最高为 10.4%。这些数字来自论文自己的评价流程。本模块默认每个分子采样 10 个构象，并且会丢掉最近原子离蛋白超过 25 Å 的构象，因此不能把上述成功率直接当成一次作业的预期结果。
SurfDock 由中国科学院上海药物研究所郑明月团队的曹端华、陈铭安、张润泽等人提出，2025 年发表于 Nature Methods 。它把蛋白序列（ESM-2 嵌入）、残基结构和蛋白表面特征放进等变网络，在口袋条件下对配体的平移、旋转和扭转做扩散采样，并用内部评分模块 SurfScore 给构象置信度。论文中的力场优化是可选步骤。
图 2 里 SurfDock 的曲线和成功率高于图中的 DiffDock、GNINA、Glide、Vina 等方法，比较的是论文设定下的 top-1 构象。本模块的 SurfDock 方法并不让用户填写口袋：它调用 fpocket（Le Guilloux 等，2009）按 Score 从高到低取前 N 个口袋，默认 10 个；每个口袋使用边长 30 Å 的立方盒子，中心是该口袋顶点的质心。每个分子在这些口袋里各对接一次，只保留置信度最高的构象。这里没有打开论文中的可选力场优化。因此图 2 的成功率不能直接套用到本模块的默认设置。论文还报告，在醛脱氢酶 ALDH1B1 的虚拟筛选中找到了 7 个新骨架活性分子；那是论文中的实验案例，不是本模块的输出。
两种方法最后都做同样的整理。每个成功的分子只留一个构象。最近的配体原子若离蛋白超过 25 Å，该构象视为采样发散，不进入结果。全部可用构象写进同一份 PDB：蛋白坐标保留，每个配体成为名为 LIG 的 HETATM 残基，B-factor 写入该构象的置信度。
适合已经有蛋白三维结构和一批小分子、但还没有可靠结合位点的对接。分子可以是三维结构，也可以是 SMILES；没有三维坐标时会在模块内部生成构象。不适合作为亲和力预测：置信度只用来给构象排序。蛋白很大、配体链名已经被占满，或分子数目很多时，SurfDock 会对每个分子重复对接多个口袋，耗时会明显增加。fpocket 找不到口袋时，SurfDock 方法会失败。
参数说明
DiffDock
在整个蛋白表面采样，不使用对接盒子，不同分子可以落在不同位置。每个分子保留置信度最高、且通过 25 Å 距离检查的一个构象。
Protein Structure
蛋白结构。PDB 或 CIF（含 mmCIF）。只读取第一个模型，去掉水，并在有交替构象时优先取 A。默认只保留同时含有主链原子 N、CA、C 的氨基酸，辅因子和共晶配体不进入对接用的蛋白。
Ligands
一个小分子文件，文件里可以有多个分子。接受 SDF（含 .sd、.mol）、Mol2，以及按行书写的 SMILES 文本（.smi、.smiles、.txt）。
SDF 使用每个分子记录的标题作为名称。标题为空时，模块会生成名称。SMILES 文本每行一个分子，空行和 # 开头的行会跳过。行内用空格或逗号分开，其中能被识别为 SMILES 的一段是结构，另一段是名称。第一列为 smiles、smi、ligand 或 name 的表头会跳过。只有 SMILES、没有名称时，名称写成“文件名_行号”。
Samples
每个分子采样的构象数。DiffDock 把这个数目传给 samples_per_complex，在整个蛋白表面采样。默认 10。
Keep Hetero Atoms
留空时只保留含主链原子 N、CA、C 的氨基酸。选择 --keep_hetero 时，额外保留辅因子、共晶配体等非水杂原子。水分子始终删除。默认留空。
SurfDock
先用 fpocket 给口袋打分，取得分最高的前若干个口袋。每个分子在每个口袋里各对接一次，再只保留置信度最高、且通过 25 Å 距离检查的一个构象。口袋少于设定个数时，使用实际找到的全部口袋。
Protein Structure
同 DiffDock。
Ligands
同 DiffDock。
Samples
每个分子在每个选中口袋里采样的构象数。默认 10。
Number of Pockets
按 fpocket Score 从高到低保留的口袋数，整数，范围 1 到 50。默认 10。
Keep Hetero Atoms
同 DiffDock。
结果说明
每个方法都写出下面的文件。某个分子没有可用构象时，它不出现在前三个文件里。若所有分子都失败，作业失败，此时仍会写出失败表。
输出文件名称
说明
merged_complex.pdb
一份蛋白加上每个成功分子的一个最佳构象。
best_poses.sdf
这些最佳构象的配体坐标。
best_poses.csv
名称、SMILES、置信度和该构象在合并结构中的位置。
failures.csv
没有进入合并结构的分子及原因。没有失败时不生成。
merged_complex.pdb 里，配体残基名是 LIG。链标识从 Z、Y、X 向前取蛋白还没有使用的链，用完字母后使用数字；一条链最多 9999 个配体残基。B-factor 是该构象的置信度，不是实验温度因子。文件开头的 REMARK 350 记录方法、链、残基序号、置信度、配体名称；SurfDock 还会写下口袋排名。
best_poses.csv 的列如下。置信度越大越优先，它不是实验结合亲和力，两种方法的数值也不能互相比较。
字段
说明
ligand_name
配体名称。
smiles
去掉氢之后的 SMILES。
confidence
用来排序的置信度。DiffDock 的数值来自其置信度模型，论文里该模型被训练来判断构象的配体 RMSD 是否小于 2 Å。SurfDock 的数值是程序写在构象上的 confidence。
method
diffdock 或 surfdock。
pdb_chain
该配体在 merged_complex.pdb 中的链标识。
pdb_resseq
该配体的残基序号。
pocket_rank
SurfDock：按 fpocket Score 的排名，1 最高。DiffDock 为空。
pocket_id
SurfDock：fpocket 的口袋编号。DiffDock 为空。
pocket_score
SurfDock：fpocket Score，越高越优先进入对接。DiffDock 为空。
pocket_center
SurfDock：口袋顶点质心，三个数用空格分隔，单位是 Å。DiffDock 为空。
source
分子来自哪个输入文件。SMILES 文本还会带行号。
failures.csv 的列如下，记录处理失败的分子及其原因。
字段
说明
name
分子名称。
source
分子来自哪个输入文件。SMILES 文本还会带行号。
reason
失败原因，包括无法读取分子、无法生成三维构象、无法生成 SMILES、对接未产生可用构象，或配体与蛋白距离过远。距离过远时会注明最近原子间的距离。
参考文献
Gabriele Corso, Hannes Stärk, Bowen Jing, Regina Barzilay & Tommi Jaakkola (2023) DiffDock: Diffusion Steps, Twists, and Turns for Molecular Docking, arXiv:2210.01776, DOI: 10.48550/arXiv.2210.01776
Duanhua Cao, Mingan Chen, Runze Zhang, Zhaokun Wang, Manlin Huang, Jie Yu, Xinyu Jiang, Zhehuan Fan, Wei Zhang, Hao Zhou, Xutong Li, Zunyun Fu, Sulin Zhang & Mingyue Zheng (2025) SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction, Nature Methods, 22:2, DOI: 10.1038/s41592-024-02516-y
Vincent Le Guilloux, Peter Schmidtke & Pierre Tuffery (2009) Fpocket: An open source platform for ligand pocket detection, BMC Bioinformatics, 10:168, DOI: 10.1186/1471-2105-10-168
