Nanobody Design (mBER)

简介

基于靶点结构设计纳米抗体。模块基于 mBER 实现，mBER 建立在 ColabDesign 框架之上，基于靶点结构与纳米抗体的 FR 模板序列，通过反向传播（backpropagation）优化纳米抗体 CDR 区序列。

设计过程如下图所示：

其核心创新在于两大条件约束：

工作流程分为三步：

• 模板生成：准备靶点结构（可截断），使用 NanoBodyBuilder2 创建 VHH 结构模板。
• 轨迹优化：基于 AlphaFold-Multimer 的损失函数，迭代优化连续序列表示，结合 ESM-2 的序列先验。
• 评估：使用 AlphaFold-Multimer 置信度指标（ipTM、pLDDT）重新折叠并评分，筛选最优候选。

实验验证规模与性能

mBER 经历了迄今为止最大规模的从头抗体设计验证实验：

• 设计规模：针对 436 个多样化人源受体，设计了超过 100 万条 VHH 序列。
• 实验筛选：对 145 个靶点测试了 1,153,241 个设计，测量了超过 1 亿次抗体-靶点相互作用。
• 成功率：在 45% 的测试靶点（65/145）中检测到特异性结合。
• 高精度成功率：经过严格计算过滤后，针对特定表位的命中率最高可达 38%–40%。

这一数据使其成为当前开源抗体设计工具中实验成功率最高的方案之一。

参数说明

Structure

靶点结构文件，PDB 或 CIF 格式。

Chains

指定从 Structure 中提取相应的链作为靶点，可多选，例如 A,B。如不设置该参数，表示提取结构中的所有链作为靶点。

Hotspot

设置靶点结构中的结合位点，格式使用链名和残基位置，例如 A45,A67,A80-82 表示 A 链中编号 45、67、80 至 82 的残基作为结合位点。

Template

纳米抗体模板序列。若不设置该参数，则使用默认模板序列。模板序列使用文本格式，非 FASTA，支持输入多条，每行放置一条；设计过程中会循环使用每条模板序列。

示例：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS7AMAWFRQAPGQEREFVAGI6TLYADSVRGRFTNSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAA17WGQGTLVTVSS

其中：

• 字母表示序列中明确的残基，设计中保持不变。
• 数值表示该位置要设计的长度，例如 17 表示该位置将设计 17 个残基，通常用于 CDR 区域设计。

默认纳米抗体模板：

• 7EOW — Caplacizumab（卡普赛珠单抗）：靶点为 vWF A1 域；作用为阻断 vWF 与血小板结合，抑制血栓形成。
• 7XL0 — Vobarilizumab（ALX-0061，沃巴利珠单抗）：靶点为 IL-6R（+ 白蛋白结合）；作用为抑制 IL-6 信号并延长半衰期。
• 8COH — TPP-3444（Gefurulimab / ALXN1720 组成部分）：靶点为补体 C5；作用为抑制补体激活。
• 8Z8V — ALB8（Ozoralizumab / ATN-103 组件）：靶点为人血清白蛋白（HSA）；作用为延长药物半衰期。
• Gontivimab（ALX-0171，格替韦单抗）：靶点为 RSV F 蛋白；作用为阻断病毒融合，抑制感染。
• Isecarosmab（M-6495 / ALX-1141，艾司卡索单抗）：靶点为 ADAMTS-5；作用为抑制软骨降解，具有抗炎作用。
• Sonelokimab：靶点为 IL-17A / IL-17F；作用为双重抑制炎症因子，增强抗炎效果。

Number of Designs

设计完成后最终输出的序列数量。

结果说明

输出成功过滤的设计结果 mBER_designed.csv，包含信息如下：

输出成功过滤的设计结果对应的序列文件 mBER_designed.fasta。

输出 Batch 格式的复合物序列文件 mBER_designed_complex_batch.fasta。

输出打包压缩文件 mBER_final_results.tar.gz。

参考文献

• Swanson E., Nichols M., Ravichandran S., et al. 2025, mBER: Controllable de novo antibody design with million-scale experimental screening, bioRxiv, Preprint, DOI: 10.1101/2025.09.26.678877