Structure Prediction (ESMFold2)

简介

ESMFold2生物分子结构预测模型，定义了速度和准确性的新前沿，基于底层蛋白语言模型 ESMC 的预训练表示构建。是首个在单序列输入（不依赖多序列比对 MSA）条件下，性能超越 AlphaFold3 的蛋白质结构预测模型，并在两周内预测了 11亿个蛋白质的原子级结构。
ESMFold2 并非孤立存在，其能力完全来源于 ESMC（EvolutionaryScale Model of Chemistry）这一蛋白质生物学"世界模型"：

相比 ESM2，ESMC 在模型规模和长距离结构理解能力上进一步提升，为 ESMFold2 提供了更强的序列表征基础。

ESMFold2 的三大核心技术创新：

1. 稳定递归更新机制（Stable Recurrent Updates）
   解决的问题：传统折叠网络在多次循环迭代时会出现特征爆炸或梯度不稳定。
   技术方案：通过 Zero-Order-Hold 离散化的负对角矩阵约束，确保折叠层可以任意次数循环而不出现数值不稳定。
   意义：实现了推理时的"算力换精度"灵活权衡。
2. 截断扩散采样（Truncated Diffusion Sampling）
   解决的问题：标准扩散模型需要从纯噪声开始，经过约200步去噪，前期高噪声阶段的计算对最终精度贡献极低。
   技术方案：跳过早期高噪声阶段的无效计算，将扩散步数从 200步减少到68步。
   效果：速度提升 3倍，且精度无损失。
3. 滑动窗口原子注意力（Sliding Window Atom Attention）
   解决的问题：原子级扩散模型中，传统成对偏置注意力的计算复杂度为 O(N²)（N为原子数），长序列计算不可行。
   技术方案：用 FlashAttention 原生支持的滑动窗口注意力替代传统全局对偏置注意力。
   效果：计算复杂度从 O(N²) 降低到 O(N)，使得长蛋白质和大复合物的原子级建模成为可能。

FoldBench 基准测试对比：

仅凭单条序列，ESMFold2 就在最难的抗体-抗原任务上超越了依赖多序列比对的 AlphaFold3。绝大多数宏基因组蛋白质没有已知同源序列，无法构建 MSA，单序列预测能力才是打开未知蛋白质宇宙的钥匙。

参数说明

Single Mode

Protein Sequence

蛋白的序列文件，FASTA格式，支持多条序列。
注意：多蛋白复合物结构预测，其氨基酸序列输入格式如下：

>protein1
AASJ...
>protein2
AASJ...
>peptide
ASDF...

DNA Sequence

DNA核酸的序列文件，FASTA格式，支持多条序列。

RNA Sequence

RNA核酸分子的序列文件，FASTA格式，支持多条序列。

Ligand

包含小分子信息的 TXT 格式文本文件。支持 SMILES 或 CCD Code（Chemical Component Dictionary 编号）格式。如果使用 SMILES 格式，每行应包含一个小分子；如果使用 CCD Code，每行可以包含一个或多个小分子，多个小分子用英文逗号分隔，并以 CCD 作为前缀。示例如下：

CC(=O)OC1C[NH+]2CCC1CC2
CCD,ATP,HY3,P1L
CCD,MG

注意：该参数不适用于以氨基酸序列格式输入的配体蛋白或多肽。

Modification

包含翻译后修饰（PTM）信息的 TXT 格式文本文件。每一行包含一条 PTM 信息，由三部分组成：

• 发生 PTM 的序列顺序编号
• PTM 类型对应的 CCD 编号
• 发生 PTM 的残基位置编号

三部分之间使用英文逗号分隔。例如，1,HY3,1 表示第一条序列的第一个残基发生 HY3 类型的 PTM。HY3 是 CCD 编号，表示 3-hydroxyproline，即脯氨酸羟基化修饰。

注意：

• 序列顺序编号按照 Protein、DNA 和 RNA 参数中序列的顺序和数量依次编号，从 1 开始。例如，如果有 2 条蛋白质序列、1 条 DNA 序列和 1 条 RNA 序列，则编号为：第一条蛋白质序列编号为 1，第二条蛋白质序列编号为 2，DNA 序列编号为 3，RNA 序列编号为 4。
• CCD 介绍可参考 https://www.wwpdb.org/data/ccd。CCD 编号查询网站为 https://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/pdbechem/。

1,HY3,1
1,P1L,5
2,HY3,3

Covalent Bond

包含共价键信息的 TXT 格式文本文件。每一行包含一条共价键信息。每条共价键信息包含两个原子信息项，每个原子信息项由三部分组成：

• 序列或小分子的顺序编号。该编号遵循 Modification 中定义的序列编号规则，小分子编号追加在序列编号之后。
• 原子所在残基的位置编号。如果该残基是小分子，则编号为 1。
• 原子的标准名称，按照 CCD 中的定义填写。

三部分之间使用英文逗号分隔。例如，3,1,CA 表示第三个实体（序列或小分子）中第一个残基（或小分子）的 CA 原子。

一条共价键由两个原子信息项组成，两个原子信息项之间使用英文分号分隔。例如，1,1,CA;2,1,CA 表示由两个原子构成的共价键：第一个原子是 1,1,CA，第二个原子是 2,1,CA。

包含多条共价键信息的文件示例如下：

1,1,CA;2,1,CA
1,1,CA;3,1,CHA

MSA

包含蛋白质多序列比对（Multiple Sequence Alignment, MSA）信息的文件。该参数为默认:False，仅适用于 Protein Sequence 中的蛋白质序列，不适用于 DNA、RNA 或小分子配体。

MSA 可以为模型提供同源序列中的进化信息，例如保守位点、共变关系和插入缺失模式，从而帮助模型更好地判断残基之间的空间关系。对于蛋白复合物、远缘同源蛋白或结构较复杂的目标，输入 MSA 可能有助于提升预测准确性。如果不提供 MSA，模型会使用单序列模式进行预测。

Fast Mode

控制结构预测时是否使用更快的 EsmFold2-Fast 模型推理。默认值为 False，表示默认使用标准 EsmFold2 模型进行结构预测。Fast模型适合快速的批量结构预测，但是预测的精度会相对标准模型有所下降。
注意： 不支持MSA查询

Seed

用于控制预测过程随机性的随机种子。

Output Score

结构评分结果文件名，默认值为 pred_scores_esmfold2.csv。

Format

输出结构的格式，支持PDB或CIF格式，默认为CIF格式。

Output

指导输出最终结果包的名字

Batch Mode

动态计算量

≤ 5 条序列：500 计算量 / 条
第 6–100 条序列：300 计算量 / 条
超过 100 条的部分：100 计算量 / 条

Protein Sequence

蛋白质序列文件，FASTA 格式，支持多条序列。每条记录表示一个需要预测的结构，并且每条记录名称必须唯一。如果某条记录包含多条链，则不同链之间应使用英文冒号 : 连接。示例内容：

>1
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLS:NFMLTQPHSVSVL:ELFPQWHLPIKIAAIIAS
>2
YYCAKDRRDMGYFQHWGQGTLVTVSSQWYQQRPGSAPTTVIYEDNQRPSGTPPTFMIAVFLPIVVLIFKSILFL

这表示需要预测两个结构。第一条记录名称为 1，包含三条由英文冒号分隔的蛋白质链。第二条记录名称为 2，包含一条链。

DNA Sequence

DNA 序列文件，FASTA 格式，支持多条序列。每条序列记录表示一个需要预测的结构，且记录名称必须唯一。该名称可以与 Protein 参数中的记录名称相同，表示该 DNA 序列属于同一个结构。如果某条记录包含多条链，则不同链之间应使用英文冒号 : 连接。示例内容：

>dna
GACCTCT:CCTAGCT
>1
CCTAGCT

这表示两条记录。第一条名称为 dna，包含两条由英文冒号分隔的 DNA 链。由于该名称未出现在 Protein 示例记录中，因此表示一个新的结构。第二条记录名称为 1，包含一条 DNA 链。由于该名称存在于 Protein 示例记录中，因此表示它们属于同一个结构，即该结构同时包含 Protein 和 DNA 序列。

RNA Sequence

RNA 序列文件，FASTA 格式，支持多条序列。每条序列记录表示一个需要预测的结构，且记录名称必须唯一。该名称可以与 DNA 或 Protein 参数中的记录名称相同，表示该 RNA 序列属于同一个结构。如果某条记录包含多条链，则不同链之间应使用英文冒号 : 连接。示例内容：

>1
AGCU
>rna
AGGCU:UGAUC

这表示两条记录。第一条名称为 1，是一条单链。由于该名称存在于 DNA 和 Protein 示例记录中，因此表示它们属于同一个结构，即该结构包含 Protein、DNA 和这条 RNA 序列。第二条记录名称为 rna，包含两条由英文冒号分隔的 RNA 链。由于该名称未出现在 DNA 或 Protein 示例记录中，因此表示一个新的结构。

Ligand

包含小分子信息的 TXT 格式文本文件。支持 SMILES 或 CCD Code。如果使用 SMILES 格式，每行应包含一个小分子；如果使用 CCD Code，每行可以包含一个或多个小分子，多个小分子之间用英文逗号分隔。每一行表示一个需要预测的结构，并且每一行必须以唯一名称开头。该名称可以与 RNA、DNA 或 Protein 参数中的名称相同，表示该行中的所有配体属于同一个结构。名称和所有配体之间使用英文冒号 : 分隔。示例内容：

1:CC(=O)OC1C[NH+]2CCC1CC2:CCD,ATP,HY3
lig:CC1CC(CN2NC[N+](=C3CCC(OC(F)(F)F)CC3)C2=O)CC(C)C1OC(C)(C)C(=O)[O-]

这表示两条记录。第一条名称为 1，包含三个配体，其中一个为 SMILES，两个为 CCD 代码。由于该名称存在于 RNA、DNA 或 Protein 示例记录中，因此表示它们属于同一个结构。第二条记录名称为 lig，包含一个 SMILES 格式的配体。由于该名称未出现在 RNA、DNA 或 Protein 示例记录中，因此表示一个新的结构。

注意：
1.不适用于配体蛋白或多肽的氨基酸序列格式输入。
2.在预测每个结构的序列数量相同的情况下，可为所有待预测结构设置相同的小分子信息，设置方式为输入一行小分子信息（可多个），且不设置结构名称，如CC(=O)OC1C[NH+]2CCC1CC2:CCD,ATP，表示为所有结构都加入小分子CC(=O)OC1C[NH+]2CCC1CC2与ATP。

Modification

包含翻译后修饰（PTM）信息的 TXT 格式文本文件。每个 PTM 条目的格式与 Single mode 中一致，可参考 Single mode 中的定义。在 Batch mode 中，每一行定义一个结构的所有 PTM 信息，必须以唯一名称开头。该名称必须存在于前面定义的 Protein、DNA 或 RNA 记录中，不同字段之间使用英文冒号 : 分隔。示例内容：

1:1,HY3,1:1,P1L,5:2,HY3,3
2:1,HY3,1:2,HY3,3

这表示名称为 1 的结构（Protein、DNA 或 RNA）有三个 PTM，而名称为 2 的结构有两个 PTM。
注意： 当每个待预测结构的序列数量相同时，可以输入一行不指定结构名称的 PTM 信息，将相同 PTM 信息应用到所有结构。例如：1,HY3,1:1,P1L,5:2,HY3,3 表示这些 PTM 信息会应用到所有结构。

Covalent Bond

包含共价键信息的 TXT 格式文本文件。每条共价键条目的格式与 Single mode 中一致，可参考 Single mode 中的定义。在 Batch mode 中，每一行定义一个结构的所有共价键信息，必须以唯一名称开头。该名称必须存在于前面定义的 Protein、DNA 或 RNA 记录中，不同字段之间使用英文冒号 : 分隔。示例内容：

1:1,1,CA;2,1,CA:1,1,CA;3,1,CHA
2:1,1,CA;3,1,CHA

这表示名称为 1 的结构（Protein、DNA 或 RNA）有两条共价键，而名称为 2 的结构有一条共价键。
注意：当每个待预测结构的序列数量相同时，可以输入一行不指定结构名称的共价键信息，将相同共价键信息应用到所有结构。例如：1,1,CA;3,1,CHA 表示该共价键信息会应用到所有结构。

MSA

该参数为默认:False，仅适用于 Protein Sequence 中的蛋白质序列，不适用于 DNA、RNA 或小分子配体。

MSA 可以为模型提供同源序列中的进化信息，例如保守位点、共变关系和插入缺失模式，从而帮助模型更好地判断残基之间的空间关系。对于蛋白复合物、远缘同源蛋白或结构较复杂的目标，输入 MSA 可能有助于提升预测准确性。

Fast Mode

控制结构预测时是否使用更快的 EsmFold2-Fast 模型推理。默认值为 False，表示默认使用标准 EsmFold2 模型进行结构预测。Fast模型适合快速的批量结构预测，但是预测的精度会相对标准模型有所下降。
注意： 不支持MSA查询

Seed

用于控制预测过程随机性的随机种子。

Output Score

结构评分结果文件名，默认值为 pred_scores_esmfold2.csv。

Format

输出结构的格式，支持PDB或CIF格式，默认为CIF格式。

Output

指导输出最终结果包的名字

结果说明

• Single Mode
  输出文件包括排名前 5 的复合物结构（rank_1-5.cif）、pred_scores_esmfold2.csv 和 final_results.tar.gz
pred_scores_esmfold2.csv 文件包含以下信息：

pDockQ2阈值（继承自 DockQ）：

• Batch Mode

输出final_results.tar.gz、pred_scores_esmfold2.csv
final_results.tar.gz文件为Batch模式下生成一个所有预测结果的打包文件，包含预测结构PDB文件、打分CSV文件。

参考文献

• Candido S., Hayes T., Derry A., et al. 2026, Language Modeling Materializes a World Model of Protein Biology, bioRxiv, Preprint, DOI: 10.64898/2026.06.03.729735