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编号	545
名称	Binding Free Energy (dG)
封面
描述	用于批量计算蛋白质、核酸或小分子复合物结构的结合自由能，即 dG。该工具支持单个 PDB、多 MODEL PDB 以及压缩包输入，可对多个结构进行批量计算。
标签	Simulations Binding Free Energy Enzyme Small Molecules Antibody DNA/RNA Protein Peptide
作者	WECOMPUT
发布时间	2024-01-11 00:00:00
参考文献	Friedrichs M. S., et al. 2009, Accelerating molecular dynamic simulations on graphics processing units, Journal of Computational Chemistry, 30, 864-872. Eastman P., Pande V. S. 2010, Efficient nonbonded interactions for molecular dynamics on a graphics processing unit, Journal of Computational Chemistry, 31, 1268-1272. Eastman P., Pande V. S. 2010, Constant constraint matrix approximation: A robust, parallelizable constraint method for molecular simulations, Journal of Chemical Theory and Computation, 6, 434-437. Eastman P., et al. 2023, OpenMM 8: Molecular Dynamics Simulation with Machine Learning Potentials, Journal of Physical Chemistry B, 128, 109-116.

目录导航

简介
参数说明
Input File
Mutations
Ligand Chains
Ligand Residues
Ligand Name
Receptor Chains
Receptor Residues
No Add Hydrogens
Keep Hydrogens
pH
Ligand SMILES
Energy Model
Inradii
Ele Corr
Temp
Max Steps
Restraint Force
Output
结果说明
参考文献

Binding Free Energy (dG)

简介

Binding Energy (dG) 用于批量计算蛋白质、核酸或小分子复合物结构的结合自由能，即 dG。该工具支持单个 PDB、多 MODEL PDB 以及压缩包输入，可对多个结构进行批量计算。

当指定突变时，该工具也可用于计算蛋白质、核酸或小分子复合物结构的突变能，支持蛋白突变和核酸（DNA/RNA）突变。

核心思想
该模块主要完成以下任务：

结构输入解析：支持单个 PDB、多 MODEL PDB 以及 .tar.gz、.tgz、.zip 压缩包。
配体与受体定义：通过链、残基范围或配体名称定义 ligand，并自动或手动指定 receptor。
结构准备与加氢：根据 pH 条件处理氢原子和质子化状态。
能量最小化与 dG 计算：使用 OpenMM 平台完成结构优化与结合自由能计算。
突变能计算：在指定突变时，同时输出 WT 与突变体的结合自由能和 DDG。

参数说明

Input File

输入的蛋白质、核酸、小分子或复合物 PDB 文件，必选参数。支持以下 3 种格式：

1. 单个 PDB 文件
structure.pdb

2. 多 MODEL PDB 文件，自动按 MODEL 拆分为多个临时 PDB 后分别计算
multi_model.pdb

3. 压缩包，自动解压 tar.gz、tgz 或 zip，并处理其中的 PDB 文件
structures.tar.gz

Mutations

突变指定，可选参数。省略时进入 WT-only 模式，仅计算 WT 的结合自由能。
文件中每一行代表一个突变构型，多个突变之间用逗号分隔，空行会被忽略，以#开头的行为注释行。例如一行A:100:VAL表示A链第100位残基突变为VAL；A:100:VAL,A:105:LEU表示同时引入两个突变，作为同一个构型计算。文件中可以包含多行，每一行都会作为一个独立突变方案分别计算。
mutations.txt 文件内容示例：

# 这是注释
A:100:VAL
A:100:VAL,A:105:LEU

如果 Input File 中没有链名，可以不指定链名，例如 100:VAL 表示第 100 个残基突变为 VAL；但当多条链都包含指定残基编号时会报错。

Ligand Chains

配体链 ID，使用逗号分隔。Ligand Chains、Ligand Residues、Ligand Name 三者需选择一种。

D
B,C

Ligand Residues

配体残基编号范围。Ligand Chains、Ligand Residues、Ligand Name 三者需选择一种。

501-520,530
B:501-520

当 Input File 中没有链名时，可以不指定链名；但当多条链都包含指定残基编号时会报错。

Ligand Name

配体残基名称。Ligand Chains、Ligand Residues、Ligand Name 三者需选择一种。

RFZ
LIG

Receptor Chains

受体链 ID，使用逗号分隔，可选参数。默认使用全部非配体链。

D
B,C

Receptor Residues

受体残基编号范围，可选参数。默认使用全部非配体链。

1-100,120
A:1-100,B:200

No Add Hydrogens

控制结构准备过程中如何处理氢原子。

--no-add-hydrogens:跳过 H 处理，使用原始 Input File 中的氢原子。适用于输入 PDB 已经完成氢处理的情况。

Keep Hydrogens

控制是否保留输入结构中的原始氢原子，可选参数。默认删除所有原始氢原子，随后根据设定 pH 条件重新构建全部氢原子。

Keep Hydrogens：保留 Input File 中原始 H 原子，仅补充缺失的 H 原子，适用于输入文件中已包含部分 H 原子但仍有缺失的 PDB 文件。

pH

对 Input File 进行加氢时参考的 pH 状态，会根据 pH 值判断残基质子化状态，默认值为 7.0。

Ligand SMILES

小分子配体的 SMILES，可选参数。用于确保小分子配体正确的键序和连接性。

Ligand SMILES 写法：
"OC[C@H]1O[C@@H](n2cnc3cc(Cl)c(Cl)cc32)[C@H](O)[C@@H]1O"

"RFZ:OC[C@H]1O[C@@H](n2cnc3cc(Cl)c(Cl)cc32)[C@H](O)[C@@H]1O,W2R:O=C(Nc1cccc(Oc2ccc(Nc3ncnc4ccn(CCOCCO)c34)cc2Cl)c1)NC1CCCCC1"

第一种写法适用于 Input File 中只包含一种配体的情况；第二种写法适用于 Input File 中含有多种配体的情况，多个配体以逗号分隔。

Energy Model

溶剂化模型，可选参数，默认值为 ALPB。

GB：广义 Born 模型。
ALPB：解析线性化 Poisson-Boltzmann 模型。
CHAGB：电荷依赖 GB 模型。
CHAGBCAN：使用标准半径的电荷依赖 GB 模型。

Inradii

溶剂化半径，可选参数。

inpqr：使用 PQR 文件中的 BONDI 半径。
bestgb：使用 GB 优化半径。
chagb：使用 CHAGB 专用半径，仅限 CHAGB/CHAGBCAN 模型。

Ele Corr

是否启用 Debye-Huckel 静电屏蔽校正，默认关闭，即不进行静电能校正。

Temp

温度，单位 K，默认值为 298.15。

Max Steps

能量最小化最大迭代步数，默认值为 5000。

Restraint Force

骨架位置限制力常数，单位 kJ/mol/nm^2，默认值为 100.0。设置为 0 表示不对骨架位置进行限制。

Output

输出汇总 CSV 文件路径，可选参数，默认值为 batch_results.csv。

结果说明

输出结果包括：

文件名	说明
`batch_results.csv`	汇总 CSV，每个结构一行，最后一行为平均值和标准差
`batch_results_details.csv`	详细 CSV，包含每条突变的原始结果和错误信息
`batch_structure.tar.gz`	所有优化后结构文件的打包文件

其中 batch_results.csv 在无突变，即 WT-only 模式下包含信息如下：

列名	说明
`pdb`	输入结构名称
`WT_G_bind`	WT 结构的结合自由能

示例：

pdb,WT_G_bind
struct1,-12.3456
struct2,-15.6789
struct3,N/A
AVERAGE,-14.0122±2.8284

其中 batch_results.csv 在有突变时包含信息如下：

列名	说明
`pdb`	输入结构名称
`WT_G_bind`	WT 结构的结合自由能
`MUT*_G_bind(...)`	指定突变体的结合自由能

示例：

pdb,WT_G_bind,MUT1_G_bind(A:100:VAL),MUT2_G_bind(A:105:LEU)
struct1,-12.3456,-10.5432,-13.1234
struct2,-15.6789,-14.2000,N/A
struct3,N/A,N/A,N/A
AVERAGE,-14.0122±2.4253,-12.3716±2.6157,-13.1234

计算失败的结构中，G_bind 值为 N/A。平均值计算时会排除 N/A。最后一行为 AVERAGE，格式为 平均值±标准差；当样本数 N>1 时输出样本标准差，N=1 时仅输出平均值。

其中 batch_results_details.csv 包含信息如下：

列名	说明
`pdb`	输入结构名称
`status`	计算状态
`mutation`	突变信息
`WT_G_bind`	WT 结构的结合自由能
`MUT_G_bind`	突变体结构的结合自由能
`DDG`	突变体与 WT 的结合自由能差值
`error`	错误信息

示例：

pdb,status,mutation,WT_G_bind,MUT_G_bind,DDG,error
struct1,success,A:100:VAL,-12.3456,-10.5432,1.8024,
struct2,failed,,,,,exit_code=1

其中 batch_structure.tar.gz 包含所有优化后的结构文件。每个结构计算完成后，生成的结构文件命名为 {structure_name}_WT_minimized.pdb 和 {structure_name}_MUT_*_minimized.pdb，最终全部打包为 batch_structure.tar.gz。

参考文献

Friedrichs M. S., et al. 2009, Accelerating molecular dynamic simulations on graphics processing units, Journal of Computational Chemistry, 30, 864-872, DOI: 10.1002/jcc.21209
Eastman P., Pande V. S. 2010, Efficient nonbonded interactions for molecular dynamics on a graphics processing unit, Journal of Computational Chemistry, 31, 1268-1272, DOI: 10.1002/jcc.21413
Eastman P., Pande V. S. 2010, Constant constraint matrix approximation: A robust, parallelizable constraint method for molecular simulations, Journal of Chemical Theory and Computation, 6, 434-437, DOI: 10.1021/ct900463w
Eastman P., et al. 2023, OpenMM 8: Molecular Dynamics Simulation with Machine Learning Potentials, Journal of Physical Chemistry B, 128, 109-116, DOI: 10.1021/acs.jpcb.3c06662