Structure Minimization

简介

Structure Minimization 用于在 GB 隐式溶剂下对蛋白质/核酸/小分子/复合物结构进行能量最小化，在指定突变的情况下也支持对突变体进行能量最小化（蛋白突变和核酸突变都支持）。优化过程中可自动检测小分子配体并使用 GAFF 力场进行参数化。
Structure Minimization 提供两种最小化方法：

1. openmm（默认）：OpenMM 内置 LocalEnergyMinimizer（L-BFGS），在CPU和GPU计算平台上结果具有非确定性（结果不可重现）
2. capped-sd：自定义的确定性能量最速下降法（GPU 力求值 + NumPy 坐标更新），在CPU和GPU计算平台上结果均可重现

参数说明

Input File

输入的蛋白质/核酸/小分子/复合物 PDB 文件，必选项。如果存在残基编号间隙，可在 PDB 中提供 SEQRES 记录以便自动补全（晶体结构中一般都有SEQRES记录因此会自动补全）。

Mutations

突变指定，可选项。省略时进入 WT-only 模式（仅计算 WT 的结合自由能）。

mutations.txt文件内容示例：

#A100V （注释行，可省略）
A:100:VAL
A:100:VAL,A:105:LEU 

备注：如果Input File中没有链名，可以不指定链名，如100:VAL（表示第100个残基突变为VAL），但当有多条链都包含有指定的突变残基时会报错

Method

最小化方法，必选项，默认 openmm。

• openmm：OpenMM 内置 L-BFGS，速度快但 GPU 上非确定性
• capped-sd：自定义的确定性最速下降方法，结果可重现

Add Hydrogens

控制在结构准备过程中如何处理氢原子。

• --add-hydrogens：默认删除所有H，然后根据pH重建H原子
• --no-add-hydrogens：跳过 H 处理，使用原始输入结构中的H原子，适用于原始输入结构已经进行过H处理的PDB文件

Keep Hydrogens

控制是否保留输入结构中的原始氢原子，可选项。默认删除所有原始氢原子，随后根据设定的 pH 条件重新构建全部氢原子。

• --keep-hydrogens：保留输入结构中原始H原子，仅补缺失的H原子，适用于原始结构中已经包含了部分H原子，但仍然缺失H原子的PDB文件

pH

对Input File文件进行加氢时参考的pH状态，会根据pH值进行残基的质子化状态判定，默认 7.0

Ligand SMILES

小分子配体的 SMILES，可选项。用于确保小分子配体正确的键序和连接性，提供时会先去除配体 H 再进行键序匹配，完成后自动重新添加。（当输入结构没有提供键连关系和键序信息时对小分子配体很难做到准确加H，提供小分子配体的smiles可做到对小分子配体的准确加H）。

Ligand SMILES书写格式:
"OC[C@H]1O[C@@H](n2cnc3cc(Cl)c(Cl)cc32)[C@H](O)[C@@H]1O" （适用于Input File中只含有一种配体的情况）
"RFZ:OC[C@H]1O[C@@H](n2cnc3cc(Cl)c(Cl)cc32)[C@H](O)[C@@H]1O,W2R:O=C(Nc1cccc(Oc2ccc(Nc3ncnc4ccn(CCOCCO)c34)cc2Cl)c1)NC1CCCCC1" （适用于Input File中含有多种配体的情况，以逗号分隔）

Min Tolerance

能量最小化收敛精度 (kJ/mol/nm)，默认 1.0，值越小越精确。

Max Steps

能量最小化最大迭代步数，默认 5000。

Restraint Force

骨架位置限制力常数 (kJ/mol/nm^2)，默认 100.0，设为 0 表示不对骨架位置进行限制。

结果说明

WT-only 模式输出

突变模式输出

如何理解结果

1. openmm方法在CPU和GPU计算平台上结果均不可重现
2. capped-sd方法在CPU和GPU计算平台上结果均可重现

注意事项

1. 修饰残基：修饰残基嵌入蛋白链或者核酸链时会报错
2. 缺失残基：PDB 中存在残基编号间隙但缺少 SEQRES 记录时会报错
3. 突变支持：支持蛋白质残基突变（标准氨基酸）和核酸残基突变（DNA/RNA）
4. 小分子 SMILES：强烈建议提供 --ligand-smiles 以确保正确的键序和连接性

参考文献

• Friedrichs M. S., et al. Accelerating molecular dynamic simulations on graphics processing units[J]. J. Comput. Chem., 2009, 30: 864-872.DOI: 10.1002/jcc.21209
• Eastman P., Pande V. S. Efficient nonbonded interactions for molecular dynamics on a graphics processing unit[J]. J. Comput. Chem., 2010, 31: 1268-1272.DOI: 10.1002/jcc.21413
• Eastman P., Pande V. S. Constant constraint matrix approximation: A robust, parallelizable constraint method for molecular simulations[J]. J. Chem. Theor. Comput., 2010, 6: 434-437.DOI: 10.1021/ct900463w
• Eastman P., et al. OpenMM 8: Molecular Dynamics Simulation with Machine Learning Potentials[J]. J. Phys. Chem. B, 2023, 128: 109-116.DOI: 10.1021/acs.jpcb.3c06662