Small Molecule Generation from Pocket

简介

基于受体的结合口袋生成小分子配体。模块基于DiffSBDD模型实现，DiffSBDD于2024年发布，是近年来结构基础药物设计（SBDD）与生成式分子建模领域的代表性进展之一。模型充分利用了SE(3)-等变三维条件扩散模型的最新思想，将蛋白质结合口袋的几何结构直接作为条件输入，结合去噪扩散概率模型（DDPM），能够高效、灵活地生成与目标口袋空间匹配、具有潜在高亲和力的小分子候选物。相较于传统的对接筛选和先导优化方法，该模块可一次性输出多个具备合理构象、较高类药性（QED）和良好合成可行性的分子，显著降低了候选物设计的时间与人工偏差。
DiffSBDD在多个基准数据集上的效果超过以往方法，如下图所示

该模块支持多种分子生成场景，助力用户在从头设计（de novo design）、子结构修复（fragment growing & linking）、骨架跃迁（scaffold hopping）等典型药物设计任务中快速获得高价值候选分子。

参数说明

Mode

设计模式，共有四种不同模式可选：
Denovo：从头生成，以复合物结构中的初始配体所在位置作为结合位点，从头生成一批新的配体分子。
Inpaint：配体补全，以复合物结构中的初始配体作为结构增长起点，继续增长结构进一步占据结合位点。
LinkerGen：链接片段生成，以复合物结构中两个配体片段为基础，自动进行链接片段的生成，将两个配体片段进行连接。注意：该模式下，复合物结构中必须存在且仅有两个结构片段位于结合位点。
Optimize：配体性质优化，对复合物结构中的初始配体进行性质优化，两类可选性质。

Structure

蛋白与配体小分子的复合物结构文件，PDB格式。小分子所在的结合位置即新分子生成的位置。建议先使用 protein preparation 功能对非标准残基等进行优化

Samples

要生成的分子数量，默认为20，最大为1000。

Output

输出文件名称，默认为mols_gen.sdf。

Atoms

Inpaint模式参数，指定补全过程中需要添加的新原子数量，默认为10。

Property

Optimize模式参数，指定优化的分子性质，可选 sa（合成可行性）或 qed（类药性），默认值为sa。

结果说明

生成配体分子的结构文件mols_gen.sdf，包含多个分子，分子坐标是复合物中的配体坐标。
Optimize模式下，SDF文件中包含打分信息：

参考文献

• Schneuing, A., Harris, C., Du, Y. et al. Structure-based drug design with equivariant diffusion models. Nat Comput Sci 4, 899–909 (2024)DOI:10.1038/s43588-024-00737-x