Protein FEP

简介

Protein FEP是基于唯信计算自主研发的基于蛋白的自由能微扰算法AlphaFEP，实现了更高效、更精确的蛋白稳定性与蛋白复合物亲和力的相对结合自由能计算，能用于判断单点突变对蛋白稳定性、蛋白复合物结合亲和力的影响。

基准测试

众多文献报道，FEP方法相比于半经验方法、机器学习方法及GB/PBSA等自由能计算方法，精度更高（例如 http://dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2023.168187，见下图，其中PCC代表预测值与SPR实验值的相关性，越高越好）。

唯信开发的AlphaFEP算法媲美已知的FEP方法，例如Schrodinger的FEP+，并大幅超越其他经典的非FEP方法。下图：结合自由能的预测值与实测值的相关性。

AlphaFEP技术特点

1. 独特的自适应混合采样方法，允许分子构象在不同计算窗口之间跳跃，且通过随机逼近法实现自由能调整，进而保证每个窗口采样数分布最优，可在有限模拟时间内实现更多构象采样，采样效率相较同类方法提升一个数量级，提高了计算的精度和重现性。
2. 改进的自由能计算MBAR方法：DC-MBAR，以基于多态模拟采样的数据来预测自由能。首先计算任意两个炼金态之间的重叠，并将那些具有足够重叠的状态定义为相邻状态。与传统的MBAR方法（一次使用所有数据计算每个状态的自由能）不同，DC-MBAR专注于预测相邻状态之间的自由能变化。为了准确地估计自由能变化，MBAR方程中包括与两个相邻状态重叠且大于定义阈值的其他状态。在特定阈值下，DC-MBAR预测的自由能非常接近传统MABR方法计算的自由能。此外，DC-MBAR方案可以减少计算和存储成本。DC-MBAR方法的一个重要特征是线性缩放，这意味着随着状态数的变化，CPU时间是一条直线关系。由于基于对的计算是相互独立且可并行的，因此可以利用HPC群集上所有可访问的CPU内核，这使DC-MBAR策略更加有效。

参数说明

Single-point Mutation模式

PDB File

蛋白的结构文件，PDB格式

Mutation

指定单点突变的位置（如：S52K，S代表野生型氨基酸，52表示该氨基酸在蛋白PDB文件中的索引值，K代表突变后的氨基酸）

Type

指定单点突变类型：稳定性（S）或者结合亲和力（B）

Chain

指定单点突变所在的链名称

Multipoint Mutation模式

PDB File

蛋白的结构文件，PDB格式

Mutation List

多点突变列表文件（.txt），例如：

L28E,H
K30T,H

其中，“L”和“K”是WT；“28”和“30”是PDB文件中的残基ID；“E”和“T”是突变；“H”代表残基的链名。
注意：

• 建议同链多点突变，异链时采样过程不稳定，易出错。
• 多点突变只支持结合亲和力（B）类型的计算。
• 当前突变残基数量不要超过3个，否则计算精度大幅降低

结果说明

输出结果文件为result.txt，包含信息如下：

参考文献

Jia X, Ge H, Mei Y. Free energy change estimation: The Divide and Conquer MBAR method. J Comput Chem. 2021; 42: 1204–1211. https://doi.org/10.1002/jcc.26533